Zespól przewlekłego zmęczenia (Chronic Fatique Syndrome, CFS/ME) definiowany jest jako zespół objawów chorobowych o nieznanej etiologii, na które cierpi ponad 3 na każde 1000 osób na całym świecie.
Choroba najczęściej rozwija się u aktywnych zawodowo kobiet, między 30. a 50. rokiem życia, jednak wiadomo obecnie, że CFS/ME występuje na całym świecie, u osób w każdym wieku, niezależnie od rasy i płci. W Polsce rozpoznanie CFS/ME jest stawiane przez lekarzy bardzo rzadko.
Zespół przewlekłego zmęczenia charakteryzuje się nieuzasadnionym poczuciem zmęczenia trwającym powyżej 6 miesięcy. Towarzyszą mu objawy przypominające przeziębienie i grypę.
Kryteria diagnostyczne (kryteria Fukuda) obejmują objawy duże: występowanie przez co najmniej 6 miesięcy stałego lub nawracającego uczucia zmęczenia u osoby negującej podobne objawy w przeszłości oraz objawy małe takie jak: ból gardła, powiększone węzły chłonne, bóle mięśniowe i stawowe, niezlokalizowane bóle głowy o charakterze innym niż bóle głowy przed chorobą, zaburzenia pamięci i koncentracji, nasilenie objawów po wysiłku fizycznym oraz nadmierna senność lub bezsenność. Według wytycznych Institute of Medicine (IOM) kryteria diagnostyczne CFS/ME powinny przede wszystkim obejmować takie symptomy jak: występowanie przewlekłego zmęczenia przez co najmniej 6 miesięcy, nasilenie objawów po wysiłku fizycznym, sen, który nie przynosi regeneracji, zaburzenia poznawcze oraz nietolerancję ortostatyczną[1, 2].
W ciągu ostatnich lat poglądy dotyczące przyczyny CFS/ME zmieniały się w sposób znaczący. Sugerowano, że CFS/ME może mieć podłoże genetyczne, immunologiczne, psychologiczne lub może być wynikiem zaburzeń hormonalnych, czy zakażeń wirusowych[1, 2].
Leczenie CFS/ME
Sposób leczenia zespołu przewlekłego zmęczenia powinien być dobrany indywidualnie dla każdego pacjenta. Zgodnie z wytycznymi Instytutu Doskonałości Klinicznej (National Institute for Health and Clinical Excellence, NHS) polecaną terapią jest system ćwiczeń Graded Exercise Therapy (GET) oraz terapia kognitywna (poznawczo-behawioralna) przy udziale psychologa, który poprzez dotarcie do problemu pacjenta, zmienia jego sposób myślenia i funkcjonowania w życiu codziennym[3, 4, 5, 6]
Zaleca się również zarządzanie poziomem własnej aktywności (activity management), poprzez prowadzenie dzienniczka aktywności. Na początku ocenia się poziom aktywności pacjenta oraz jego potrzebę odpoczynku podczas dnia. W późniejszym etapie określa się indywidualne cele terapii i stopniowo dąży do zwiększenia codziennej aktywności[7].
W terapii CFS/ME próbuje się również stosować takie metody jak: muzykoterapia, światłoterapia, relaksacja, zdrowia dieta oraz odpowiednia higiena snu[8].
Brak szczegółowo określonej etiologii i patogenezy zespołu przewlekłego zmęczenia powoduje, że bardzo trudno wdrożyć u pacjenta leczenie farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne. Ważną informacją dla zastosowania odpowiedniej procedury terapeutycznej jest zatem właściwa diagnoza. Terapia farmakologiczna może przyczyniać się do poprawy kondycji osoby cierpiącej na CFS/ME, ale tylko w uzasadnionych przypadkach[9].
Czy istnieje leczenie farmakologiczne CFS/ME?
Nie ma obecnie żadnego leku, który byłby zarejestrowany w Europie do leczenia CFS/ME. Farmakoterapia zespołu przewlekłego zmęczenia opiera się jedynie na łagodzeniu objawów choroby. Głównym celem leczenia farmakologicznego jest pomoc pacjentowi w opanowaniu problemów ze snem, zmniejszenie bólu i ustabilizowanie wahań nastroju. U pacjentów, u których występują objawy depresyjne i ból, można zastosować leki przeciwdepresyjne oraz leki przeciwbólowe z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)[9].
W wielu przypadkach odnotowano obniżenie stężenia kortyzolu w osoczu i moczu u chorych na CFS/ME. Po stwierdzeniu u pacjentów nieprawidłowej reakcji wydzielania kortykotropiny, po podaniu hormonu kortykotropowego uwalniającego kortykotropinę, zaczęto leczyć tych pacjentów hydrokortyzonem, co niekiedy przynosiło korzystne efekty terapeutyczne[10, 11, 12].
Rintatolimod
W leczeniu CFS były próby podawania preparatów zawierających witaminę B12, kwas foliowy, L-karnitynę, L-tryptofan, magnez, cynk, kwasy omega-3, NADPH, koenzym Q10. Preparatów tych nie należy jednak rekomendować do powszechnego stosowania we wskazaniu jakim jest CFS[13-17].
Strategie leczenia objawowego CFS/ME
Depresja
Istnieją trzy grupy leków przeciwdepresyjnych zazwyczaj stosowane w leczeniu zaburzeń nastroju u pacjentów z CFS/ME: selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) oraz inhibitory monoaminooksydazy (MAO)[18].
Opisano słaby, ale istotny statystycznie wpływ selegiliny na poprawę stanu klinicznego niezależnie od jej działania przeciwdepresyjnego, natomiast fluoksetyna wpłynęła na zmniejszenie objawów i poprawę funkcji układu odpornościowego, co nie zostało potwierdzone w randomizowanych próbach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Badano również bupropion, wenlafaksynę, moklobemid i duloksetynę, wykazując korzystny wpływ na niektóre objawy CFS/ME, jednak badania były prowadzone w bardzo małych grupach[19-25].
Przyjęto jednak, że u pacjentów z objawami depresji można zastosować powyższe grupy leków przeciwdepresyjnych. Dodatkowo, niektóre z nich mają udowodnione działanie przeciwbólowe (wenlafaksyna, amitryptylina), inne zaś poprawiają jakość snu (mianseryna, mirtazapina, doxepina)[18-25].
Ból
Do typowych objawów zgłaszanych przez pacjentów z zespołem przewlekłego zmęczenia należą bóle mięśni, stawów, gardła. Leki przeciwbólowe z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) mogą łagodzić te dolegliwości. W cięższych przypadkach można zastosować substancje czynne na receptę na przykład tramadol. Leki te powinny być jednak podawane krótkoterminowo[26, 27].
Pozytywne wyniki otrzymano w badaniach, w których u pacjentów stosowano naproksen w połączeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Udowodniono jednak, że niewielką skuteczność w leczeniu bóli mięśniowych i stawowych w CFS/ME wykazuje natomiast monoterapia naproksenem jak również stosowanie paracetamolu czy kwasu acetylosalicylowego[26, 27].
Zaburzenia snu i koncentracji
W przypadku nasilonych zaburzeń koncentracji i utrzymującej się senności przydatny może okazać się lek metylofenidat będący organicznym związkiem chemicznym z grupy fenyloetyloamin, stosowany jako lek o działaniu stymulującym i zarejestrowany w Polsce do leczenia zaburzeń hiperkinetycznych (ADHD)[28].
Prowadzone były również badania związane z podawaniem melatoniny. Melatonina jest hormonem syntetyzowanym głównie w szyszynce. Reguluje rytmy dobowe, między innymi sen i czuwanie. Przyjęto zatem hipotezę, że może być pomocna u pacjentów CFS/ME. W jednym z badań klinicznych wykazano poprawę jakości życia i funkcjonowania fizycznego u chorych po leczeniu. Jednak badania randomizowane nie wykazały żadnych korzyści[29, 30].
W przypadku zaburzeń snu konieczne bywa podawanie typowych leków nasennych, należy pamiętać jednak o ich potencjale uzależniającym.
Objawy CFS/ME podatne na leczenie farmakologiczne
Brytyjskie Stowarzyszenie CFS/ME ustaliło listę leków, które charakteryzują się dobrą skutecznością w leczeniu objawów towarzyszących zespołowi przewlekłego zmęczenia. W leczeniu bólu można zaproponować pacjentowi małe dawki trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (amitryptylina), środki przeciwdrgawkowe (gabapentyna lub pregabalina), niesteroidowe leki przeciwzapalne. W zespole jelita drażliwego i niestrawności inhibitory pompy protonowej oraz leki zobojętniające, a także leki rozkurczowe oraz przeczyszczające w zaparciach. W zaburzeniach snu można zastosować krótkoterminową terapię z wykorzystaniem zopiklonu lub zolpidemu, a w leczeniu depresji i zaburzeń nastroju z zastosowaniem citalopramu, fluoksetyny, sertraliny lub mirtazapiny.
Aktualny przegląd badań farmakoterapii CFS/ME
Australijscy naukowcy przygotowali metaanalizę randomizowanych badań dotyczących leczenia farmakologiczne CFS/ME od początku ich pojawienia się w bazach bibliograficznych MEDLINE, EMBASE i PubMed do marca 2016 roku. Analizowane były badania, w których uczestnicy spełnili kryteria diagnostyczne CFS/ME. Łącznie przeanalizowano 1039 artykułów naukowych, z tego zaledwie 26 badań spełniło kryteria nadające się do przeglądu.
Umiarkowanie skuteczne w leczeniu CFS/ME okazały się takie substancje czynne jak: rintatolimod, acetylo-L-karnityna i podawanie dożylnie immunoglobulin. W większości badań pojawiły się jednak uchybienia[31].
Badania z wykorzystaniem moklobemidu (leku przeciwdepresyjnego z grupy inhibitorów MAO) i L-lizyno-d-amfetaminy (psychostymulatora klas chemicznych fenyloetyloaminy i amfetaminy) krytykowane były za korzystanie z nieaktualnych kryteriów CFS/ME i skupienie się na psychologicznym aspekcie leczenia. Badania nad nefazodonem (lekiem przeciwdepresyjny) zostały wstrzymane w 2004 roku, ze względu na liczne działania niepożądane. Pacjenci z CFS/ME zgłaszają często zaburzenia ciśnienia krwi (wyraźny spadek ciśnienia) przy zbyt długim utrzymywaniu pozycji stojącej lub gwałtownych zmianach pozycji z siedzącej na stojącą (hipotonia ortostatyczna). Towarzyszą temu problemy z sercem oraz bóle i zawroty głowy. Podejmowano próby podania midodryny, leku należący do grupy sympatykomimetyków w leczeniu CFS/ME, jednak ostatecznie nie zarejestrowano tego leku do leczenia zespołu przewlekłego zmęczenia[31].
W podsumowaniu pracy autorzy stwierdzają, że nie ma obecnie skutecznego leku na zespół przewlekłego zmęczenia[31].
Próby zastosowania nowych leków w leczeniu CFS/ME
Rintatolimod
23 sierpnia 2016 roku rintatolimod, znany w Stanach Zjednoczonych pod nazwą handlową Ampligen, został ogłoszony pierwszym lekiem zatwierdzonym w leczeniu zespołu przewlekłego zmęczenia. Lek został dopuszczony do użytku w Argentynie, ale nie jest jeszcze zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych. Firma Hemispherx Biopharma Inc, z siedzibą w Filadelfii, która opracowała lek, podaje w komunikacie, iż amerykańska agencja regulacyjna (Food and Drug Administration, FDA) odmówiła zatwierdzenia eksperymentalnego leku Ampligen, który miałby być wskazany w leczeniu CFS/ME[32].
Produkt leczniczy rintatolimod został jedynie oznaczony jako sierocy produkt leczniczy dla wskazania leczenia choroby wywołanej przez wirus Ebola. Został wpisany do wspólnotowego rejestru sierocych produktów leczniczych pod numerem EU/3/15/1480[32].
Firma po raz pierwszy wystąpiła do FDA o zatwierdzenie specyfiku do leczenia CFS/ME w październiku 2007. Chociaż rintatolimod został wcześniej dopuszczony do użytku w Kanadzie w 1997 roku i uzyskał status leku do leczenia CFS/ME w Unii Europejskiej w 2000 roku, to jednak FDA podjęła decyzję o zakwalifikowaniu go jako lek eksperymentalny w Stanach Zjednoczonych. Dlatego też w 2007 roku Firma Hemispherx Biopharma Inc złożyła ponowny wniosek do FDA o zarejestrowanie rintatolimodu jako leku w leczeniu CFS/ME, ale została on odrzucony w grudniu 2009 roku, ponieważ amerykańska agencja regulacyjna stwierdziła, że producent nie przedstawił wiarygodnych dowodów skuteczności leku (błędy statystyczne, brak grupy kontrolnej). W sierpniu 2012 roku Firma Hemispherx Biopharma Inc przedstawiła dalsze analizy z badań klinicznych. Cztery miesiące później komisja FDA głosowała 8-5 przeciwko zatwierdzeniu rintatolimodu uzasadniając ponownie, że nie ma wystarczających danych potwierdzających skuteczność leku[32].
Obecnie koszt leczenia Apligenem, jako lekiem eksperymentalnym w Stanach Zjednoczonych wynosi około 40.000 USD rocznie. Osobą, która wykorzystuje doświadczalnie Ampligen w leczeniu pacjentów z CFS/ME jest doktor Derek Enlander. Dawka początkowa, jaka proponowana jest pacjentom wynosi 200 mg dwa razy w tygodniu, natomiast rekomendowana to 400 mg dwa razy w tygodniu. Koszt pojedynczej dawki wynosi 75 USD. (http://www.enlander.com).
Rituksimab
W roku 2004 Oystein Fluge i Olav Mella ze szpitala uniwersyteckiego Haukeland w Bergen podawali rituksimab osobie, która chorowała zarówno na białaczkę, jak i zespół przewlekłego zmęczenia. Gdy na skutek działania leku istniejące przeciwciała zostały usunięte z organizmu pacjenta, zauważono, że objawy CFS również ustąpiły[33].
Rituksimab to chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne, uzyskiwane z kultur tkankowych komórek jajnika chomika chińskiego metodami inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Jeśli etiologia CFS opiera się na podłożu immunologicznym, to wyjaśnia to, że chorym może pomagać rituksimab, gdyż pozbawia on organizm większości limfocytów B, czyli komórek wytwarzających przeciwciała[33].
CFS nazywany jest niekiedy zespołem przewlekłego zmęczenia immunologicznego. Niektóre badania wykazały, że pacjenci, u których zdiagnozowano zespół przewlekłego zmęczenia mieli alergię na pyłki roślinne, metale, żywność, co mogło powodować kaskadę zaburzeń immunologicznych. Badana wskazują, że CFS/ME może mieć zatem podłoże immunologiczne. W niektórych przypadkach prawdopodobną przyczyną są nieprawidłowe przeciwciała (pojawiające się na przykład w przebiegu choroby zakaźnej)[33].
Badanie na małą skalę przeprowadzone w roku 2011 wykazało, że w grupie osób z CFS/ME otrzymującej rituksimab dwie trzecie doświadczyło poprawy. Norwescy naukowcy prowadzą dalsze badania kliniczne, by sprawdzić, czy systematycznie podawany rituksimabu może trwale uwolnić od objawów CFS/ME[33].
Podsumowanie
Nieustalona ostatecznie etiopatogeneza zespołu przewlekłego zmęczenia oraz brak ścisłych kryteriów CFS/ME uniemożliwia wypracowanie jednolitego schematu farmakoterapii. Udowodniono, że leki przeciwwirusowe, hydrokortyzon, metylofenidat, melatonina, środki homeopatyczne i multiwitaminy nie dają korzyści terapeutycznych. Podobnie leki przeciwdepresyjne, nasenne oraz przeciwbólowe nie leczą zespołu przewlekłego zmęczenia, a jedynie mogą łagodzić dolegliwości tak, aby umożliwić pacjentowi normalne funkcjonowanie. Co prawda pojawiają się nowe leki w celu leczenia CFS/ME, ale potwierdzenie ich działania wymaga dalszych badań. Dopiero ustalenie prawidłowych kryteriów diagnostycznych pozwoli na wdrożenie właściwej farmakoterapii.
Zgodnie z wytycznymi Institute of Medicine jednym z kluczowych objawów CFS/ME jest nietolerancja wysiłku fizycznego. Obecnie nie ma leków, które w badaniach klinicznych potwierdzałyby wpływ na zwiększenie tolerancji do wykonywania wysiłku fizycznego u pacjentów z CFS/ME. Dlatego na podstawie wytycznych Instytutu Doskonałości Klinicznej polecaną i skuteczną terapią nadal pozostaje system ćwiczeń Graded Exercise Therapy (GET) oraz terapia kognitywna (poznawczo-behawioralna).
piśmiennictwo
1 Yancey JR, Thomas SM: Chronic fatigue syndrome: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2012; 86(8):741-6.
2. Werker CL, Nijhof SL, van de Putte EM: Clinical Practice: Chronic fatigue syndrome. Eur J Pediatr. 2013;172(10):1293-8.
3. Clark LV, McCrone P, Ridge D, Cheshire A i wsp.: Graded Exercise Therapy Guided Self-Help Trial for Patients with Chronic Fatigue Syndrome (GETSET): Protocol for a Randomized Controlled Trial and Interview Study. JMIR Res Protoc. 2016; 5(2):e70.
4. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR: Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2:CD003200.
5. Illegems J, Moorkens G, Van Den Eede F: Group Cognitive Behaviour Therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Psychother Psychosom. 2016; 85(5):308.
6. Worm-Smeitink M, Nikolaus S, Goldsmith K, Wiborg J i wsp.: Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: Differences in treatment outcome between a tertiary treatment centre in the United Kingdom and the Netherlands. J Psychosom Res. 2016; 87:43-9.
7. Kos D, van Eupen I, Meirte J, Van Cauwenbergh D i wsp.: Activity Pacing Self-Management in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Am J Occup Ther. 2015; 69(5):6905290020.
8. Rimbaut S, Van Gutte C, Van Brabander L, Vanden Bossche L: Chronic fatigue syndrome – an update. Acta Clin Belg. 2016; 17:1-8.
9. Collatz A, Johnston SC, Staines DR, Marshall-Gradisnik SM: A Systematic Review of Drug Therapies for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. Clin Ther. 2016; 38(6):1263-1271.
10. Cleare AJ, O’Keane V, Miell JP: Plasma leptin in chronic fatigue syndrome and a placebo-controlled study ofthe effects of low-dose hydrocortisone on leptin secretion. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 55(1):113-119.
11. Cleare AJ, Heap E, Malhi GS, Wessely S: Low-dose hydrocortisone for chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet. 1999; 353(9151):455-458.
12. McKenzie R, O’Fallon A, Dale J, i wsp.: Low-dose hydrocortisone for treatment of chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280(12):1061-1066.
13. Kodama M, Kodama T, Murakami M: The value of dehydroepiandrosterone-annexed vitamin C infusion treatment in the clinical control of chronic fatigue syndrome (CFS). I. A pilot study of the new vitamin C infusion treatment with a volunteer CFS patient. In Vivo. 1996; 10(6):575-584.
14. Kaslow J, Rucker L, Onishi R: Liver extract-folic acidcyanocobalamin vs placebo for chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med.1989; 149(11):2501-2503.
15. Langsjoen PH, Langsjoen PH: Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its reponse to CoQ10 treatment. Clin Investig.1993; 71(8 Supple): S140-144.
16. Hartz AJ, Bentler S, Noyes R i wsp.: Randomized controlled trial of Siberian ginseng for chronic fatigue. Psychol Med. 2004; 34(1):51-61.
17. Dykman KD, Tone C, Ford C, Dykman RA: The effects of nutritional supplements on the symptoms of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Integ Physiol Behav Sci. 1998; 33(1):61-71.
18. Benor D, Rossiter-Thornton J, Toussaint L: A Randomized, Controlled Trial of Wholistic Hybrid Derived From Eye Movement Desensitization and Reprocessing and Emotional Freedom Technique (WHEE) for Self-Treatment of Pain, Depression, and Anxiety in Chronic Pain Patients. J Evid Based Complementary Altern Med. 2016; pii: 2156587216659400.
19. Vercoulen JH, Swanink CM, Zitman FG i wsp.: Randomised, double-blind, placebo-cotrolled study of fluoxetine in chronic fatigue syndrome. Lancet. 1996; 347(9005):858-861.
20. Wearden AJ, Morriss RK, Mullis R i wsp.: Randomised, double-blind, placebo-controlled treatment trial of fluoxetine and graded exercise for chronic fatigue syndrome. Br J Psychiatry. 1998; 172:485-490.
21. Goodnick PJ, Sandoval R, Brickman A, Klimas NG: Bupropion treatment of fluoxetine-resistant chronic fatigue syndrome. Biol Psychiatry. 1992; 32(9):834-838.
22. Natelson B, Cheu J, Hill N i wsp.: Single-blind, placebo phase-in trial of two escalating doses of selegiline in the chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology. 1998; 37(3):150-154.
23. Goodnick PJ: Treatment of chronic fatigue syndrome with venlafaxine. Am J Psychiatry. 1996;153(2):294.
24. Hickie IB, Wilson AJ, Wright JM, Bennett BK i wsp.: A randomized, double-blind placebo-controlled trial of moclobemide in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Psychiatry. 2000; 61(9):643-8.
25. Arnold LM, Blom TJ, Welge JA, Mariutto E i wsp.: A randomized, placebo-controlled, double-blinded trial of duloxetine in the treatment of general fatigue in patients with chronic fatigue syndrome. Psychosomatics. 2015; 56(3):242-53.
26. Joseph V Pergolizzi, Jr, Mart van de Laar, Richard Langford, Hans-Ulrich Mellinghoff i wsp.: Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain. J Pain Res. 2012; 5:327–346.
27. Lynch ME, Watson PN: The pharmacotherapy of chronic pain: A Review. Pain Res Manag. 2006; 11(1): 11–38.
28. Blockmans D, Persoons P, Van Houdenhove B, Bobbaers H: Does methylphenidate reduce the symptoms of chronic fatigue syndrome? Am J Med. 2006; 119(2): 167.e23-30.
29. Smits MG, Van Rooy R, Nagtegaal JE: Influence of melatonin on quality of life in patients with chronic fatigue and late melatonin onset. J Chronic Fatigue Syndrome. 2002; 10(3/4):25-32.
30. Williams G, Waterhouse J, Mugarza J, Minors D i wsp.: Therapy of circadian rhythm disorders in chronic fatigue syndrome: no symptomtic improvement with mealtonin or phototherapy. Eur J Clin Invest. 2002; 32(11):831-837.
31. Collatz A, Johnston SC, Staines DR, Marshall-Gradisnik SM: A Systematic Review of Drug Therapies for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. Clin Ther. 2016; 38(6):1263-1271.
32. Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG i wsp.: B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One. 2015; 10(7):e0129898.
33. Strayer DR, Carter WA, Stouch BC, Stevens SR, Bateman L i wsp.: A double-blind, placebo-controlled, randomized, clinical trial of the TLR-3 agonist rintatolimod in severe cases ofchronic fatigue syndrome. PLoS One. 2012; 7(3):e31334.
